Pertempuran bermula dengan perang tanding antara kedua pihak yang dimenangi pihak Muslim. Kedua-dua pasukan tentera kemudian mula bertempur, dengan tentera Muslim berjaya menggoyahkan tentera musyrik Quraisy. Pasukan pemanah Muslim lalu turun dari Bukit Uhud apabila melihat tentera Quraisy lari meninggalkan medan perang. Mereka berebut-rebut mengambil harta rampasan perang yang ditinggalkan sehingga mereka lupa larangan Nabi Muhammad supaya tidak meninggalkan Uhud walau apapun yang berlaku.Namun hanya 14 orang pemanah yang beriman sahaja yang tinggal.

Apabila melihat tentera Islam turun dari Bukit Uhud, Khalid bin al-Walid ketua tentera berkuda Quraisy bertindak balas mengelilingi bukit dan melakukan serang hendap dari arah belakang. Dalam serangan tersebut, tentera Islam terkepung dan menjadi lemah kemudian tersebar khabar angin mengatakan Nabi Muhammad s.a.w. telah terbunuh. Keadaan ini menyebabkan tentera Islam menjadi kucar-kacir.

Walau bagaimanapun, Nabi Muhammad s.a.w. masih selamat dengan dilindungi beberapa orang sahabat. Dalam keadaan yang sangat genting itu, Ubai bin Khalaf menghampiri Nabi Muhammad untuk membunuh baginda. Nabi Muhammad sendiri mengambil sebatang tombak dan terus merejam leher Ubai bin Khalaf lalu membunuhnya. Beliau adalah satu-satunya orang yang dibunuh oleh Nabi Muhammad s.a.w. sepanjang hayatnya. [perlu rujukan] Beberapa orang sahabat telah terbunuh ketika bertindak melindungi Nabi Muhammad s.a.w. dengan membuat perisai, namun baginda mengalami luka pada muka, bibir , kedua-dua lutut , pipi dan patah giginya ketika terjatuh ke dalam perangkap yang digali oleh Abu Amar Al Rahab.

Selepas pertempuran hebat, kebanyakan tentera Muslim berjaya berundur ke Uhud di mana mereka berkumpul semula. Menaiki kuda, pasukan Quraisy gagal mendaki lereng bukit dan kehilangan kelebihan serangan mengejut mereka. Perang ini berakhir apabila Abu Sufyan membuat keputusan tidak mengejar lanjut tentera Muslim, mengisytiharkan kemenangan.